“治愈力”满格！收好这条线路，尽享田园风光！ CART“治愈”患儿的不死癌症，中国专家又迈出重要一步
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“治愈力”满格！收好这条线路，尽享田园风光！
微度假“趣”乡村
乡村，总是有一种独特的治愈力。恰逢国庆假期，去开启寻秋之旅吧！今日走进德惠、九台、双阳、公主岭，这些地方“治愈力”满格哦~
★线路亮点：
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★线路亮点：
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一键导航：红光稻田公园
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CART“治愈”患儿的不死癌症，中国专家又迈出重要一步
*仅供医学专业人士阅读参考
这可能是人类攻克包括SLE在内的自身免疫性疾病最好的一次机会。
撰文 |凌骏
13岁的晴晴在1年多前被确诊为系统性红斑狼疮（SLE），这种病因为当前不能被治愈而被称为“不死癌症”，患者终身都要服用药物，以避免严重并发症。
今年6月3日，随着上海儿童医学中心的医生给晴晴注射了一针“CAR-T”，她的命运迎来了转折，2个月后她“痊愈”了。这是百年来全球学界在探索攻克SLE历程中又一次里程碑式进展。
晴晴使用的CAR-T细胞是由上海儿童医学中心血液肿瘤科主任医师李本尚团队自主研发。3年前，李本尚主任找到了同院肾脏科殷蕾主任，两人一拍即合，查文献、定方案，递交伦理审批材料，启动了这项临床研究。
同一时期，国际上也掀起了CAR-T治疗SLE等自身免疫性疾病的研究热潮。这个已困扰了人类几个世纪，只能依靠终身服药维持的疾病，终于有了能被彻底治愈的希望。
“不死癌症”
系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，影响着全球数百万人。它会对大脑、肺、肾脏、血液系统产生严重损伤，而即便是在非急性发作期，患者也将长期被疲劳、皮疹、发烧、疼痛等症状折磨。
殷蕾主任告诉“医学界”，SLE的全人群发病率大约在万分之三至七，其中在儿童期就起病的占到10%～20%，与成年期起病的SLE患者相比，儿童SLE病情更为凶险。
“儿童期起病的SLE患者中，80%以上处于重度疾病活动状态，起病初期即可出现多系统、多器官受累，其中皮肤黏膜（80.00%）、血液系统（70.77%）、肾脏（66.15%）是前3位易累及的器官。”殷蕾主任说，“在长期病程中，患儿会出现多器官损伤状态，病程超过5年者发生严重肾损伤的比例达到20%。”
遗憾的是，此前并没有任何药物可以根治SLE，临床上主要依赖激素、免疫抑制剂或生物制剂等控制症状，尽可能诱导缓解并维持。大约10%的患者接受常规治疗后，病情能得到缓解，并逐渐减少或停用激素，但他们仍旧需定时、长期使用免疫抑制剂和生物制剂等，维持疾病稳定。
但对于剩下90%的患者来说，SLE造成的影响就不只是需长期用药那么简单。儿童期起病的SLE复发频率高，常见严重复发，且多为肾脏复发。殷蕾主任告诉“医学界”， 80%以上的患者在尝试减停药物后，疾病会重新开始活动，医生只能予激素加量并联合免疫抑制剂等重新诱导疾病缓解。
这种情况下，患者病情将始终处在复发/缓解交替，或持续活动的状态，长期疾病活动以及药物相关不良反应也必将导致累积的器官损伤和多种共病，从而影响患者生存，远期预后不佳。“也还有极小一部分患者，始终都对药物不太敏感，疾病控制困难，有些人逐渐就发展成器官衰竭了。”殷蕾主任说。
13岁的晴晴就属于典型的“药物控制不佳”SLE患儿，她在2023年4月出现了血液系统和肾脏受累，“起初她和其他SLE患儿没有太大不同，但在一年多的治疗中，她的蛋白尿控制情况一直不理想。通常情况下，SLE患儿每日激素用量应该保持在5mg以内，但晴晴使用到20mg的激素，仍持续每天有1g以上的尿蛋白漏出。”
与晴晴同期接受CAR-T治疗的S女士已经发病9年了，9年间，她频繁进出医院，减量停药，疾病复发，反复出现面部红斑、胸膜炎、关节炎、肾炎……而一旦增加用量，药物不良反应又让身体不堪重负。“作为一名年轻女性，她告诉我们，她不想再用激素了。”殷蕾主任说。
长期使用激素，会引起骨质疏松、白内障、青光眼、糖尿病、向心性肥胖等一系列并发症，对于儿童患者，激素对于生长发育的影响显得更为突出。即便是能停用激素的患者，长期使用免疫抑制剂也会影响机体免疫功能，患者容易发生感染或其他不良事件。
“这相当于进入了一个‘死循环’，疾病会造成损伤，但长期用药也存在风险。作为医生，也只能在综合评估后，选择伤害最小的方案。”殷蕾主任说。
战胜红斑狼疮的武器
有望打破这一“死循环”的CAR-T疗法，中文全称是“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”。2021年8月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员率先在《新英格兰医学杂志》发表论文，全球首次使用CAR-T疗法成功治疗了一名20岁的严重SLE女性患者。
作为一种革命性和颠覆性的肿瘤治疗技术，CAR-T疗法已在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了巨大成功。从2014年起，李本尚主任带领团队自主研发了CAR-T细胞制备技术，并在此基础上形成了综合临床诊治技术体系，截至目前已完成了1100余例复发和难治的儿童白血病、淋巴瘤和实体瘤的治疗，缓解率高达99%，3年总生存率达85%以上。
CAR-T治疗肿瘤是通过提取患者的淋巴细胞，通过在体外改造使之具备靶向杀伤患者体内肿瘤细胞的能力。CAR-T细胞回输到人体内后，CAR-T细胞膜表面嵌合表达的抗体分子识别具有目标抗原的肿瘤细胞，通过释放颗粒酶、穿孔素以及多种细胞因子起到杀光体内肿瘤细胞的目的。同样的原理，在治疗SLE时需要先从患者血液中提取T细胞，将其改造成能识别并摧毁分泌自身抗体的浆细胞而达到治愈SLE的目的。
“SLE发病的本质是人体浆细胞发生异常，产生了对自身抗原反应的自身抗体，CAR-T细胞回输到患者体内后，能从根源上清除干净体内异常的浆细胞，重置患者免疫系统。”李本尚主任告诉“医学界”。
理论上行得通，但在尝试将CAR-T用于SLE的治疗上，多年来学界始终保持着谨慎态度。“虽然SLE会造成严重的疾病负担，但相比白血病等恶性肿瘤，它不属于急性致死性疾病，也并非毫无治疗手段。”李本尚主任说，“我们在申请临床试验时，医院伦理委员会也要求提供详尽的材料，证明使用CAR-T治疗的必要性、可行性和安全性。”
事实上早在3年前，李本尚主任就成功治疗了3名急性白血病移植后复发，且同时合并自身免疫性溶血性贫血（AIHA）的患者。他发现在CAR-T治疗原发病的过程中，患者合并的AIHA也得到了治愈。然而，最让李本尚主任印象深刻的是两年前一名出现了严重感染、脏器受损的SLE患儿，“一个16岁的女孩，就这么离世了。我时常在想，如果当初有条件尝试CAR-T治疗，也许我们就能治好她。”
对于已从事儿童肾脏疾病诊疗工作将近30年的殷蕾主任来说，这样的悲剧更是见过太多。所幸的是，在2022年11月递交临床试验申请后，2023年4月获得了医院伦理委员会的批准。
2024年6月和7月，晴晴和S女士分别在上海儿童医学中心血液肿瘤科接受了CAR-T治疗。结果比两位医生预期的还要好，从接受CAR-T治疗开始，两位患者就停止了原发病的所有用药，完成治疗后一个月，两位患者的临床症状和实验室检查结果都得到了显著改善。
“治疗后两个月的随访结果显示，蛋白尿转阴，SLE疾病活动指数评分为0，意味着达到了完全缓解状态。目前她们均已回归正常生活。”殷蕾主任告诉“医学界”。
“CAR-T治疗后，患者体内健康的B细胞也会被一并消灭，需要使用一段时间丙种球蛋白以维持机体免疫力，直到完成免疫重建。”李本尚主任说，“她们免疫重建的恢复过程也非常顺利，估计CAR-T治疗后半年左右就不需要再输注丙球了。”
最好的一次机会
相关数据指出，自2021年德国学者首次成功的尝试后，近3年来全球已陆续开展了至少十余项相关临床试验。2024年2月，德国研究团队在《新英格兰医学杂志》上发布了最新随访结果，在长达29个月的观察中，8名接受CAR-T治疗的SLE患者均实现免疫重建，没有发生严重药物不良事件，SLE疾病活动指数评分维持在0分，无疾病复发迹象。
SLE治疗领域，目前全球已进入或即将进入临床试验阶段的CAR-T管线
而在国内，此前中山市人民医院、武汉协和医院等都曾进行了CAR-T治疗SLE的成功尝试。浙江大学医学院附属儿童医院则在今年年初宣布，开展了国内首个“CAR-T治疗儿童系统性红斑狼疮”临床试验，其中1名12岁的患儿在治疗结束停药后数月未出现复发。
尽管已经取得了欣喜的成果，但在定义“彻底治愈SLE”这一问题上，目前学界还没有统一的共识或标准。殷蕾主任告诉“医学界”，“理论上，这些患者体内的‘致病通路’已经彻底消失，实现了‘临床缓解’。但是否还存在其他机制会造成疾病复发、长期安全性如何？我们需要更多病例、更长时间的研究去加以验证。”
与此同时，CAR-T治疗SLE也还存在着一系列技术上的挑战。李本尚主任告诉“医学界”，由于CAR-T是一种高度个性化的细胞疗法，“输入细胞的来源和数量、选择何种靶点、治疗前如何对患者进行淋巴细胞清除等预处理，处理到什么程度？这都要求团队对疾病的临床特征、分子生物学、细胞免疫学，以及基因修饰和编辑、细胞制备工艺等都有深入的理解。”
李本尚主任还指出，CAR-T的制备需要提取患者自身的淋巴细胞，但由于目前相关临床试验的入组患者，此前都已经接受过免疫抑制等治疗，T细胞功能不佳，也增加了CAR-T制备的难度。“未来技术愈发成熟后，若能被批准提前CAR-T介入治疗的时机，我们预测还能取得更好的疗效。”
但无论如何，这可能是人类攻克包括SLE在内的自身免疫性疾病最好的一次机会。
目前，全球有20%的人口都不同程度地受到100多种不同类型自身免疫性疾病的影响，2023年年初，一家巨头跨国药企声称，“如今我们首要的任务，就是探索CAR-T治疗自免疾病，优先级甚至超过了在癌症中的研究。”李本尚主任同样告诉“医学界”，在初步取得成功后，他们还将继续递交试验申请，与更多临床科室合作，招募更多不同类型的自身免疫性疾病患者。
“我上学的时候，老师曾告诫我们，像SLE、幼年特发性关节炎、皮肌炎、系统性硬化症、强直性脊柱炎、1型糖尿病等这类自身免疫性疾病，走上临床后一定要谨慎地做出诊断。因为它们无法治愈，一旦下了诊断，意味患者从此将被贴上疾病不能根治的标签。”殷蕾主任说，“但或许很快，情况就不会再是这样了。”
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本文来源：医学界
责任编辑：月亮
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